周美魏2023年8月18日，复旦大学张继明/毛日成/关明与厦门大学夏宁邵教授/袁权教授团队共同合作，于Cell Discovery (IF:33.5)发表题为“Evolving spike mutations in SARS-CoV-2 Omicron variants facilitate evasion from breakthrough infection-acquired antibodies”的研究成果，该研究揭示了SARS-CoV-2奥密克戎变异株中进化的刺突突变促进免疫逃避突破性感染获得的抗体。
SARS-CoV-2不可避免地会朝着生存能力更强的方向进化。在群体免疫时代，SARS-CoV-2的突变使其逃逸疫苗接种或感染获得的免疫力，这对于提高病毒传播适应性是至关重要的。然而，逃避突变是如何进化的仍有待阐明。
为了阐明氨基酸突变在BA.4/5流行期间的免疫逃避作用，研究人员基于BA.4/5的刺突蛋白构建了34个具有单一氨基酸RBD突变的变异体（图a）。
3d-BA.4/5-HCP(三针疫苗接种后BA.4/5突破性感染个体)血清样本和3d-BA.2-HCP(三针疫苗接种后BA.2突破性感染个体)血清样本用于这些变体的分析。结果显示，3d-BA.4/5-HCPs 对Y449N、K444R/N、V445P和G446V的中和抗体滴度显著降低(下降1.9–4.7×)；3d-BA.2-HCPs对D339H/Y、R346I/T、K444R/N、V445F/P、G446V/D、Y449N、N450K、N460S、A484V和F490S/K/L中和抗体滴度显著降低(下降2.3–5.2×)（图b）。-奥密克戎症状
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对于BA.2或BA.4/5突破性感染诱发的抗体，aa 444、445、446和449位点的突变导致更明显的中和逃避（图c）。
接下来，研究者利用指数增长模型分析了2022年5月至12月收集的病毒序列中含有这些替换的病毒序列的动态频率。R2代表评估突变率变化与指数增长模型的一致程度，以评估突变增长的趋势。
BA.4/5后代中所有突变的R2与它们对3d-BA.4/5-HCPs（r = -0.5193，P = 0.0033）或3d-BA.2-HCPs （r = -0.4988，P = 0.0050）的逃逸能力（以nAb GMT下降表示）呈正相关（图d）。相反，在同一时期的BA.2及其后代中，nAb滴度和R2之间没有观察到显着相关性（图e）。对于3d-BA.4/5-HCP和3d-BA.2-HCP，aa444、445和446处的突变导致更明显的nAb衰减（图f）。-奥密克戎症状
这些发现揭示了与突变相关的中和逃逸效应及其在人群中的频率增长之间的统计学关联，提示免疫逃逸增强的新变异株似乎具有更强的传播适应性。
研究者还构建了4种新的spike突变体，即BA.4/5 + TM1 (BA.4/5 with R346T, F486S, F490S), BA.4/5 + TM2 (BA.4/5 with R346T, V445P, G446S), BA.4/5 + XBB-NTD (replace the NTD of BA.4/5 with that of XBB), BA.4/5 + XBB-RBD (replace the RBD of BA.4/5 with that of XBB)，利用3d-BA.4/5-HCPs血清样本进行中和实验，结果显示后三种突变可导致中和抗体降低2.3–3.2×倍，而BA.4/5 + TM1并未观察到明显的中和抗体滴度下降，这表明V445P/G446S取代F486S/F490S参与了XBB中和逃逸的增强（图g）。-奥密克戎症状
对于SARS-CoV-2，从2020年到2021年传播的早期VOC/VOI变体，例如Alpha、Beta和Delta，似乎具有增强的传播性和延长的跨物种嗜性。然而，在群体免疫的情况下，抗原逃逸可能是对病毒传播适应度最有利的影响，因此成为决定病毒进化方向的主要因素。根据这些结果，可以预测，当前疫苗和/或自然感染所赋予的免疫力可能无法抵御下一波变异病毒的挑战。未来针对XBB等毒株感染者的逃逸突变可能是下一轮病毒进化的主要方向。-奥密克戎症状
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